W ciągu kilku następnych lat, sytuacja polityczna we Florencji stała się niestabilna. Z ust „proroków” padały przepowiednie o upadku miasta, i kiedy w 1494 roku Medyceusze zostali odsunięci od władzy, Michał Anioł zbiegł z miasta. W dwa lata później został wezwany do Rzymu, gdzie obok wielu pobocznych prac, wyrzeźbił zjawiskową Pietę. Dzięki temu dziełu stał się ogromnie popularny, oraz okrzyknięty pierwszym rzeźbiarzem Włoch.
Przyniosło to artyście niesamowitą ilość bardzo ważnych zamówień, chociaż nieraz niezwykle pracochłonnych. Kiedy wrócił do Florencji, wyrzeźbił wielką, 5 metrową rzeźbę Dawida.
W 1505 roku ponownie został wezwany do Rzymu, tym razem przez nowego papieża, Juliusza II, pierwszego z siedmiu dla których przyszło mu pracować, aby stworzyć dla niego nagrobek. Miał to być monument złożony z ponad 40 posągów, do którego wybranie odpowiedniego kamienia zabrało artyście 8 miesięcy. W międzyczasie zniecierpliwiony papież utracił zainteresowanie swoim pomysłem, a rozczarowany Michał Anioł opuścił Rzym. Został jednak wkrótce wezwany z powrotem, ponownie przez Juliusza, który zapragnął aby swoją postać uwieczniono w wielkim posągu z brązu. Michał Anioł licząc iż kiedy ukończy posąg, będzie mógł wrócić do poprzedniego projektu, czyli nagrobka, niestety spotkał kolejny zawód, kiedy Juliusz po raz kolejny zmienił zdanie, i zlecił mu pomalowanie sklepienia Kaplicy Sykstyńskiej. Pomysł ten nie spotkał się z aprobatą Michała Anioła, który twierdził iż malarstwo nie jest interesującą go dziedziną sztuki.
Wola papieża jednak była na tyle silna, iż artysta chcąc nie chcąc musiał zabrać się do pracy.
Nie zabrało mu dużo czasu, aby zauważyć iż jest to godne jego talentu wyzwanie, odwołując wszystkich swoich pomocników, decydując o samotnym ukończeniu dzieła.
Ukończenie tego dzieła zabrało mu 4 lata, od 1508 do 1512 roku. W 1527 roku Rzym znalazł się pod panowaniem cesarza Karola V, a Michał Anioł stał się odpowiedzialny za fortyfikacje.
Obawiając się zdrady, zbiegł on w 1529 roku do Wenecji. Po powrocie do władzy Klemensa II, Michał Anioł również powrócił do Florencji, kończąc swoje dzieło w kaplicy Medyceuszy.
W 1534 roku zakończył prace nad nagrobkami Giuliana i Lorenza de Medici, bezpowrotnie opuszczając Florencję. Udał się do Rzymu, gdzie malował ścianę ołtarzową watykańskiej Kaplicy Sykstyńskiej, tworząc w ten sposób Sąd ostateczny.